科技日報記者?劉霞

去年底，在圣迭戈舉行的美國血液學學會年會上，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的法比安·繆勒博士報告了一組最新研究數據：15名自身免疫疾病患者在接受CAR-T細胞療法后重獲新生，其中第一批接受治療的患者已保持了兩年多的無病狀態。

英國《自然》雜志網站在近日的報道中指出，歷經幾十年嘗試，這一結果讓人們燃起了徹底治愈糖尿病、狼瘡及多發性硬化癥等自身免疫性疾病的希望。

CAR-T療法效果顯著

50多年來，研究人員一直試圖“馴服”引發糖尿病、狼瘡和多發性硬化癥等自身免疫性疾病的細胞。目前大多數已獲批療法是通過抑制人體整個免疫反應來發揮作用，這通常能緩解癥狀，但會使患者面臨更高的感染和患癌風險。因此，科學家們各出奇招，試圖治愈這些疾病，還人們健康的生活。

相關研究論文截圖
圖片來源：《柳葉刀·神經科學》雜志網站

繆勒等人所用的CAR-T療法就是其中的“排頭兵”。

CAR-T療法利用名為T細胞的免疫細胞。研究人員先將T細胞從患者體內取出，對其進行基因工程改造，使其產生嵌合抗原受體（CAR），得到的CAR-T細胞隨后被重新導入患者體內。

早在2021年，繆勒團隊就開始用該方法治療一名患有系統性紅斑狼瘡的20歲女性患者，她的病情很快得到緩解且沒有明顯副作用。這是全球首個CAR-T治療系統性紅斑狼瘡患者的試驗。

在上述研究中，團隊對取自患者的T細胞進行體外改造，使其帶上能識別“叛變”B細胞上CD19蛋白的抗體。結果顯示，CAR-T細胞“上崗”44天后，該患者體內抗體消失了，病情也得到了緩解，而且沒有發生明顯副作用。

隨后，繆勒等人再接再厲，讓15名自身免疫疾病患者（8名系統性紅斑狼瘡患者、4名系統性硬化癥患者和3名特發性炎性肌病患者）的癥狀都得到了顯著改善，甚至完全消失。

CAR-T細胞療法先驅卡爾·朱恩教授曾在《細胞》雜志上發表評論文章指出，盡管CAR-T細胞療法治療紅斑狼瘡還需要更大規模研究和更長期隨訪來證實，但這一療法的確極具潛力。

無獨有偶，德國馬格德堡大學科學家也使用CD19靶向的CAR-T細胞療法成功治療了重癥肌無力。

B細胞清除更加精確

《自然》在報道中指出，CAR-T療法會靶向并殺死所有B細胞，但大多數自身免疫性疾病的“罪魁禍首”只有一小部分B細胞。美國哥倫比亞大學皮膚科醫生艾米·佩恩想找出一種只靶向這些“害群之馬”的方法。

佩恩研究了一種罕見的皮膚病粘膜尋常型天皰瘡。這種疾病由免疫系統錯誤地將人體自身的橋粒芯蛋白3解釋為“外來的”并產生抗體對其發動攻擊而引起。目前治療天皰瘡的標準療法是單克隆抗體，其作用是破壞B細胞。隨著B細胞消失，靶向橋粒芯蛋白3的抗體消失，患者病情緩解，但這一療法目前效率低下。

佩恩希望能對傳統CAR-T細胞免疫療法進行改進，選擇性地將導致自身免疫性疾病的B細胞殺死，同時不會對其余免疫系統造成傷害。為此，佩恩團隊設計出一種人工受體，其能指導病人的T細胞只消滅有害的含有橋粒芯蛋白3的B細胞。這種人工受體稱為嵌合自身抗體受體（CAAR），該療法也被命名為CAAR-T療法。

研究團隊指出，與傳統CAR-T技術相比，CAAR-T技術更不容易脫靶，能有效治療自身免疫性疾病且避免脫靶帶來副作用。目前，團隊正在天皰瘡和重癥肌無力患者身上測試這一療法。

佩恩認為，免疫學領域的“網紅”是T細胞，而B細胞就像隱藏在T細胞光環下的“可憐蟲”，但也許B細胞才是“主角”。

“反向疫苗”方興未艾

抗原呈遞細胞（右）有時可以訓練T細胞（左）不發動攻擊。
圖片來源：科學圖片數據庫

據美國趣味科學網站去年9月25日報道，芝加哥大學組織工程教授杰弗里·哈貝爾等人研制出一種新型疫苗，它不是激活免疫系統，而是選擇性地抑制它。

哈貝爾等人在多發性硬化癥動物模型上測試了“反向疫苗”，多發性硬化癥是一種免疫系統攻擊神經細胞的疾病?？贵w（橙色）與神經細胞（藍色）結合，將免疫細胞召喚到該位點。
圖片來源：美國趣味科學網站

研究人員將該疫苗用于罹患類似于多發性硬化癥的小鼠。結果顯示，疫苗逆轉了小鼠的癥狀并恢復了神經細胞的功能。

哈貝爾參與創立的Anokion公司已啟動臨床試驗，以測試這種反向疫苗是否可幫助多發性硬化癥和乳糜瀉患者。該公司已完成針對多發性硬化癥患者的Ⅰ期試驗，目前正招募Ⅱ期試驗參與者，以評估其療效。

斯坦福大學神經免疫學家勞倫斯·斯坦曼也在研發一種新的多發性硬化癥“反向”DNA疫苗，將靶向大腦內一種模仿愛潑斯坦-巴爾病毒一部分的蛋白質，其或是多發性硬化癥的誘因。此外，2021年，BioNTech和德國約翰內斯·古騰堡大學科學家報告稱，他們開發的一種耐受性信使核糖核酸疫苗，能抑制小鼠身上的多發性硬化癥癥狀。