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科技日報記者?劉霞

美國食品藥品監督管理局（FDA）本月稍早時間宣布，批準CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy上市，用于治療12歲及以上鐮狀細胞貧血病患者。這是FDA批準的首款CRISPR基因編輯療法。而11月16日，Casgevy已在英國獲批上市。

美國初創公司Prime Medicine首席執行官基思·戈特斯迪納表示，CRISPR/Cas9被認為是CRISPR 1.0，其開創了基因編輯新時代，但局限性也非常明顯。目前已有一批CRISPR 2.0新技術問世，能以比CRISPR 1.0更精確、更通用的方式編輯DNA。荷蘭魯汶大學呼吸系統疾病和胸外科實驗室肺病專家瑪麗安娜·卡隆則表示，CRISPR 1.0基因編輯療法獲批，為下一代基因編輯技術走上舞臺中央奠定了基礎。

堿基編輯

毫無疑問，CRISPR/Cas9基因編輯具有跨時代的意義，但在臨床治療中也存在難以克服的安全隱患。由于核酸酶在編輯時需要首先切斷DNA雙鏈，這個過程中如果出現任何錯誤，無論是錯誤識別堿基序列導致的脫靶效應，還是DNA雙鏈斷裂本身導致的細胞凋亡或癌變，都可能讓基因編輯成為孕育危險的“溫床”。

鑒于此，2016年，哈佛大學劉如謙教授團隊提出了全新的堿基編輯理念。堿基編輯技術可在不切斷雙鏈DNA的情況下，將基因組序列上的某個堿基轉變成其他堿基。如將A轉換為G，或將C轉換為T等。歷經多重迭代和更新，最新技術不但能實現堿基的改變，還可精準地在基因組中插入或切除DNA序列，為更安全修改人類基因組提供了強有力的工具。

堿基編輯的巨大應用前景催生了一大批初創公司。麻省理工學院張鋒博士等人聯合創建的Beam醫藥公司已有兩款堿基編輯療法進入臨床開發階段：BEAM-101用于治療鐮狀細胞貧血病和β地中海貧血；BEAM-201用于治療急性髓系白血病。此外，Verve醫藥公司的堿基編輯療法VERVE-101也已完成首位患者給藥。這是全球首個體內堿基編輯的人類臨床試驗，其通過單次給藥，在肝臟中滅活PCSK9基因表達，以持久降低導致疾病的LDL膽固醇的水平。

先導編輯

堿基編輯也有“先天不足”。它只能改變某些DNA序列，而不能將大塊DNA序列插入基因組內。鑒于此，“先導編輯”技術于2019年應運而生。其無需依賴DNA模板，有潛力將任何DNA單堿基轉換成其他單堿基，而且還能有效實現多堿基的精準插入與刪除。原則上，75000種已知致病性人類遺傳變異89%都可修復。

卡隆指出，先導編輯比堿基編輯更靈活，因為它可靶向并校正基因組中的幾乎任何位點。歷經多年研究，科學家通過設計更好的酶，提高了先導編輯的效率。

Prime Medicine公司計劃明年獲得FDA的許可，啟動先導編輯治療慢性肉芽腫性疾病（一種遺傳免疫疾病）的臨床試驗。

研究人員正在突破這項技術的界限，設法將更大的DNA片段插入基因組中的靶點。美國麻省理工學院生物工程師奧瑪·阿布達耶指出，這為替換整個基因打開了大門，使科學家更容易開發出治療囊性纖維化等遺傳疾病的療法。未來，科學家或許可用新基因取代有缺陷的基因拷貝，而不是糾正每個突變，為患者提供個性化療法。

表觀基因組編輯

除改變基因本身的序列外，CRISPR系統還可通過改變表觀基因組，來調控基因的表達方式，包括對DNA進行一系列化學修飾，以影響基因的表達活性。

目前表觀基因組編輯技術不如堿基編輯那么受追捧。Tune醫藥公司首席科學官德瑞克·詹茨指出，部分原因在于科學家認為表觀基因組編輯后會隨著細胞分裂而被清除，但這是一個常見的誤解，表觀基因組編輯的效果可非常持久。

今年5月，Tune公司提供了數據，表明可關閉非人類靈長類動物體內的PCSK9基因，而不改變DNA序列本身。詹茨表示，他們的表觀遺傳編輯工具靶向PCSK9基因并增加其DNA甲基化，關閉其表達，進而降低壞膽固醇的水平，這一效果至少持續了11個月。

詹茨指出，與一些必須每隔幾周或幾個月重新給藥的RNA藥物相比，表觀基因組編輯的優勢可能在于其更具持久性。此外，這種治療不改變DNA，在一定程度上可以緩解監管機構對CRISPR/Cas9療法安全方面的擔憂。

Tune公司希望使用表觀基因組編輯關閉抗病毒治療后也可能潛伏在細胞中的病毒DNA，從而治療乙型肝炎病毒感染者。